作者：葉楓紅

近幾年來，大量研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者，其癌癥發(fā)生率顯著較低。同時，與胰島素和磺脲類治療糖尿病的藥物相比，二甲雙胍與癌癥死亡率下降有關(guān)。對肺癌患者來說，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲雙胍后，存活率顯著提高。

那么沒有糖尿病的癌癥患者能不能通過服用二甲雙胍來延緩靶向藥耐藥，延長PFS(無進(jìn)展生存時間)和OS(總生存期)？今年的ASCO大會上有很多二甲雙胍的研究，那么研究結(jié)果到底如何呢？我們一起來看下。

1. 二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼治療非糖尿病的晚期NSCLC患者,并不能改善PFS和OS

基礎(chǔ)研究顯示，二甲雙胍可以增敏EGFR-TKI的療效，但缺乏臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。鑒于此，來自我國大坪醫(yī)院的研究人員開展了一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究，結(jié)果在2019 ASCO公布。

這項(xiàng)研究共納入224例初治、攜帶EGFR敏感突變的IIIb或IV期NSCLC患者，隨機(jī)分為250mg吉非替尼（口服,每日1次）聯(lián)合二甲雙胍500mg（口服,每周一次）組或聯(lián)合安慰劑組，2周后二甲雙胍爬坡至1000mg（口服,每日兩次）。主要研究終點(diǎn)為1年的PFS率，次要研究終點(diǎn)包括PFS、OS、ORR及安全性。

兩組之間的基線特點(diǎn)均衡可比，研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對照組的1年P(guān)FS率分別為41.2%和42.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.6268）。聯(lián)合二甲雙胍治療不改善患者的PFS （10.3個月 vs 11.4個月）、OS（22.0個月 vs. 27.5個月）或ORR（66.0% vs 66.7%）。聯(lián)合二甲雙胍治療在各個亞組分析中均未觀察到生存優(yōu)勢。實(shí)驗(yàn)組的腹瀉發(fā)生率較高（78.38% vs 43.24%），其他不良反應(yīng)兩組均類似。

因此，研究者認(rèn)為聯(lián)合二甲雙胍治療并不能改善無糖尿病的攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者接受TKI治療的預(yù)后。

2. 二甲雙胍聯(lián)合同步放化療，無生存獲益

來自加拿大Juravinski癌癥中心的Theodoros Tsakiridis教授領(lǐng)銜開展了Ⅱ期NRG-LU001研究，在不可手術(shù)ⅢA/ⅢB期未合并糖尿病非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，評估二甲雙胍是否可以改善根治性同步放化療的療效。

2014年4月至2016年12月，入組的170位患者隨機(jī)按1∶1比例進(jìn)行分配接受卡鉑+紫杉醇化療同步胸部放療(60Gy)，后續(xù)給予卡鉑+紫杉醇鞏固治療（對照組）或在相同的方案基礎(chǔ)上在化療期間聯(lián)合二甲雙胍（2000mg/d；試驗(yàn)組）。

研究結(jié)果顯示，對照組1年和2年的PFS率分別為60.4%和40.1%，而二甲雙胍組1年和2年的PFS率分別為51.3%和34.5%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對照組和二甲雙胍組2年的OS率分別為65.4%和64.9%，結(jié)果相近。

盡管二甲雙胍聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC的耐受性良好，但二甲雙胍并不能改善患者的PFS和OS，也不能改變患者的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

3. 二甲雙胍無法給前列腺癌患者帶來獲益

一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照Ⅱ期研究TAXOMET，比較多西他賽聯(lián)合二甲雙胍與多西他賽聯(lián)合安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC），主要研究終點(diǎn)為PFS反應(yīng)率（≥50%降低），次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、PFS、OS、毒性和生活質(zhì)量（QoL）。研究共納入99例患者，二甲雙胍聯(lián)合組和對照組沒有觀察到區(qū)別，其中PSA反應(yīng)率兩組均為72%，ORR均為28%，臨床或生物學(xué)中位PFS，兩組分別為7.3個月和5.8個月，P=0.848，中位OS兩組分別24.2個月和19.7個月（P=0.53）。不良事件方面，除了二甲雙胍組有腹瀉更常見的趨勢（70%和50%，P=0.072；3～4級事件較少）外，其余兩組之間沒有差異。根據(jù)治療期間兩組之間的QLQ-C30評分，QoL沒有差異。TAXOMET研究表明，二甲雙胍的添加并未給患者帶來任何獲益。

通過以上研究，可知對于有糖尿病的癌癥患者，可以嘗試靶向藥聯(lián)合二甲雙胍，因?yàn)楹芏嘌芯恳呀?jīng)證實(shí)是存在效果的。但是我們基本可以看出非糖尿病的癌癥患者無法從二甲雙胍中獲益。

最后筆者要補(bǔ)充的是，盡管以上研究否定了二甲雙胍在非糖尿病癌癥患者中的治療獲益，但是關(guān)于二甲雙胍抗癌的研究也有很多。比如一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明，二甲雙胍對于非糖尿病的腸癌患者有一定的抗癌效果。二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌的生長；二甲雙胍可降解PD-L1，解除癌細(xì)胞對免疫細(xì)胞的壓制，提高抗癌能力等。

近期一項(xiàng)來自四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院的研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以消除頭頸癌起始細(xì)胞的干細(xì)胞特性，阻止其惡變?yōu)榘┌Y。

總之，近年來關(guān)于二甲雙胍抗癌機(jī)制的研究比較多，但在臨床轉(zhuǎn)化上還未有統(tǒng)一結(jié)論。因此臨床用藥要特別注意患者的個性化治療，特別是所謂"神藥"的使用。

參考來源：

1. 2019 ASCO abstr 9035；8502；5004；

2. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial.

3. Wu X, Yeerna H, Goto Y, et al. Metformin inhibits progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by acting Directly on Carcinoma Initiating Cells.

原標(biāo)題：2019ASCO回顧 | 三項(xiàng)研究爆逆天結(jié)果：“神藥”二甲雙胍并沒有抗癌療效？

來源：新浪醫(yī)藥     CPhI制藥在線